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人類大腦皮層在功能和結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)出顯著的空間異質(zhì)性，其形成過程受到遺傳因素和神經(jīng)連接模式的共同調(diào)控。遺傳因素通過調(diào)控神經(jīng)發(fā)育過程中信號分子和轉(zhuǎn)錄因子的梯度，發(fā)揮關(guān)鍵作用，推動皮層區(qū)域的分化。與此同時，皮層不同區(qū)域之間的連接模式反映了腦區(qū)在功能和結(jié)構(gòu)上的差異，成為識別腦區(qū)邊界的重要依據(jù)。腦連接模式不僅能夠應(yīng)用于腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜的繪制，也為理解皮層區(qū)域化提供了關(guān)鍵線索。然而，目前對于基因表達梯度，如何影響皮層下白質(zhì)纖維的連接布線，及其與腦區(qū)空間分布之間的內(nèi)在關(guān)系，尚缺乏系統(tǒng)性的理解。

近日，中國科學院自動化所腦網(wǎng)絡(luò)組研究團隊揭示了人類大腦皮層連接拓撲結(jié)構(gòu)與遺傳特性的內(nèi)在關(guān)系。該研究提出一種假設(shè)：考慮到基因和連接在數(shù)目上的巨大差異，遺傳編碼與區(qū)域間連通性之間并非簡單的一一對應(yīng)關(guān)系，而是通過某種更高效的組織原則，使基因在大腦皮層上呈現(xiàn)特定的嵌入模式，從而指導白質(zhì)纖維束在空間中的布線。通過對人類連接組學數(shù)據(jù)和遺傳學數(shù)據(jù)的綜合分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)了三種主導的腦連接拓撲軸——背腹軸、前后軸和內(nèi)外軸。這三個軸不僅反映了皮層內(nèi)連接的變化規(guī)律，還與胚胎期發(fā)育中的形態(tài)發(fā)生梯度和遺傳梯度密切相關(guān)。該研究以“Topographic Axes of Wiring Space Converge to Genetic Topography in Shaping Human Cortical Layout”為標題，在神經(jīng)科學專業(yè)期刊《神經(jīng)科學雜志》（Journal of Neuroscience）上作為Featured Article正式發(fā)表，并在 “This week in The Journal” 專欄中進行了專題報道。

研究框架圖

基因表達引導腦連接精準布線

人腦在胚胎發(fā)育時就已經(jīng)開始按照某種“設(shè)計圖”進行建造，而這張設(shè)計圖的“藍圖”正是基因。研究團隊利用彌散磁共振成像技術(shù)，構(gòu)建出腦區(qū)間的連接圖，并發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的連接并非隨機分布，而是按照三種主要的拓撲軸分布：背腹軸（從上到下）、前后軸（從前到后）和內(nèi)外軸（從內(nèi)到外）。這三種軸像是腦內(nèi)連接布線的“主干道”，將不同功能的腦區(qū)配置于大腦皮層。基于這三種拓撲軸，可以將大腦皮層進行具有生物意義的腦區(qū)劃分，若引入更多維度的連接拓撲軸，還能識別出大腦皮層的精細腦區(qū)，為團隊早期提出的“基于腦連接信息進行腦區(qū)劃分并繪制腦圖譜”研究框架提供了進一步的證據(jù)。

全局連接拓撲在大腦皮層上的分布

研究團隊進一步探討了基因與腦連接之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)復雜腦連接空間布局在很大程度上受到基因的影響。通過對人腦基因表達數(shù)據(jù)的深入分析，發(fā)現(xiàn)某些關(guān)鍵基因在特定腦區(qū)有更高的表達，這種空間差異性與腦連接的空間拓撲分布密切相關(guān)。例如，負責神經(jīng)元生成的基因在發(fā)育早期會形成梯度式分布，指導神經(jīng)元分化與遷移，這種基因梯度不僅決定了腦區(qū)功能，還為神經(jīng)纖維連接提供了方向。

在眾多基因中，研究團隊重點關(guān)注了如 FGF8、PAX6 和 WNT3 等關(guān)鍵形態(tài)發(fā)生原相關(guān)基因。這些基因在胚胎期表達活躍，通過調(diào)控信號傳導通路，影響腦區(qū)分化和神經(jīng)元連接模式。更有趣的是，這些基因在成年后仍繼續(xù)影響腦的結(jié)構(gòu)和功能，并在連接多個腦區(qū)的過程中發(fā)揮了“幕后推手”的作用。這一研究為我們深入理解復雜的人類大腦背后的組織規(guī)則提供了全新的視角，有助于我們進一步探索大腦的奧秘。

連接與基因的交匯，塑造大腦皮層的布局

這項研究的核心結(jié)果之一，就是定義了全腦尺度的腦連接模式，即“全局連接拓撲（Global Connectopy）”，并發(fā)現(xiàn)其與基因表達之間存在顯著的吻合。這種吻合表明，盡管基因數(shù)量與神經(jīng)連接數(shù)量相差懸殊，但基因可以通過某種簡單的規(guī)則影響復雜的連接布局。由此推測，這些規(guī)則可能是一種“梯度驅(qū)動”的模式，即基因通過空間梯度的方式引導了腦連接精準布線。換句話說，大腦的組織方式遵循了一套由基因定義的“隱形規(guī)則”。

基于這一發(fā)現(xiàn)，大腦解剖連接的低維拓撲表示能夠統(tǒng)一解讀遺傳信息和連接組織模式，為理解大腦的組織規(guī)律提供了新的視角。這一成果不僅有助于深入理解大腦的功能分區(qū)以及遺傳對大腦組織規(guī)律和功能的影響，還為理解大腦皮層的區(qū)域分化、功能整合以及神經(jīng)環(huán)路的形成提供了新的理論框架。此外，通過識別與腦連接模式相關(guān)的關(guān)鍵基因及其功能，本研究為探索神經(jīng)發(fā)育障礙和腦疾病的遺傳機制提供了新的線索。

連接與遺傳的低維空間匯聚

該研究論文發(fā)表后，被《神經(jīng)科學雜志》選為當期的“本周期刊亮點”（This Week in the Journal）的特色文章，并進行了專題報道。報道指出，這項工作揭示了大腦皮層連接異質(zhì)性的遺傳基礎(chǔ)，為神經(jīng)科學領(lǐng)域的研究提供了重要信息。此外，在文章評審過程中，兩位審稿人也高度評價了研究團隊的這一發(fā)現(xiàn)。其中一位審稿人指出：“他們的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了一個由基因調(diào)控的空間，該空間編碼了區(qū)域間連接的復雜變異，為皮層連接的復雜性以及腦區(qū)化過程提供了深刻的新見解（Their groundbreaking findings reveal a genetically orchestrated space that encodes the intricate variation in interareal connectivity, providing profound new insights into the complexities of cortical connections and the process of arealization）”。另一位審稿人也評價道：“這是一項及時的研究工作，對于探索潛在的遺傳梯度與宏觀解剖學連接之間的關(guān)系做出了重要貢獻（This is timely work and an important contribution to the field that explores the relationship between underlying genetic gradients and macroscale anatomical wiring）”。

雖然這項研究取得了重要的發(fā)現(xiàn)，但它也引出了更多未解之謎。例如，不同基因之間是如何協(xié)作來塑造大腦的？環(huán)境因素是否會影響基因?qū)δX區(qū)連接的控制？未來將結(jié)合更高分辨率的腦成像技術(shù)和更精準的基因分析工具，繼續(xù)探索這些問題。可以確定的是，腦連接與基因的交互，塑造了人類大腦的形成。這項工作不僅讓我們看到了大腦復雜運作背后的優(yōu)雅規(guī)則，也讓我們對人類的潛力有了新的思考。人腦，這個連接與基因交織而成的奇跡，還有多少秘密等待我們?nèi)ソ议_？或許，答案就隱藏在下一次科學研究中。

該論文的第一作者為中國科學院自動化所的博士生李德瑩，樊令仲研究員及初從穎副研究員為通訊作者。論文主要合作者包括：蔣田仔研究員、楊正宜副研究員、時維陽助理研究員，桂林電子科技大學程祿祺副教授，美國加利福尼亞大學圣迭戈分校 Chi-Hua Chen 教授，德國 Jülich 研究所 Simon B. Eickhoff 教授，之江實驗室張瑜研究員以及丹麥 Aarhus 大學 Camilla T. Erichsen 博士。該研究受到國家科技創(chuàng)新 2030—“腦科學與類腦研究”重大項目和國家自然科學基金等項目的資助。

全局連接拓撲空間GC space

來源：中國科學院自動化研究所