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   1　制藥行業(yè)的現(xiàn)狀

制藥行業(yè)是個(gè)特殊的行業(yè)，GMP是國(guó)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)必須遵守的基本準(zhǔn)則，必須獲得《藥品 GMP 證書》方可生產(chǎn)，《藥品 GMP 證書》有效期一般為 5 年。但新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的《藥品 GMP 證書》有效期為 1 年。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在有效期屆滿前 6 個(gè)月，重新申請(qǐng)藥品 GMP 認(rèn)證。新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)《藥品 GMP 證書》有效期屆滿前 3 個(gè)月申請(qǐng)復(fù)查，復(fù)查合格后，頒發(fā)有效期為 5 年的《藥品 GMP 證書》。

2011年3月1日，新版GMP正式發(fā)布實(shí)施，自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年 12月31日前達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日 前達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求 。未達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

新版GMP對(duì)制藥企業(yè)提出更高的要求，與1998版GMP相比，內(nèi)容更詳細(xì)、更全面，也更具有操作和指導(dǎo)性，大大加大了藥品企業(yè)的監(jiān)管力度。

今年年初，國(guó)家藥監(jiān)總局起草了《藥品飛行檢查辦法（草案）》，嚴(yán)格的飛行檢查成為了一個(gè)常態(tài)的監(jiān)管措施。在飛行檢查常態(tài)化、嚴(yán)格化之后，不合規(guī)范的藥企，被收回GMP證書的數(shù)量一直在增加。

繼2014年CFDA共收回了50家藥企GMP證書的嚴(yán)厲藥品監(jiān)管之后，截止至2015年6月，據(jù)醫(yī)藥觀察家網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，共有51家藥企被收回GMP證書，半年時(shí)間就超過(guò)去年一年的數(shù)量，飛檢愈加頻繁 ，從被收回證書的情況來(lái)看，有26家藥企是在國(guó)家藥監(jiān)總局或者省局飛行檢查中被收回證書的，頻繁的飛行檢查將會(huì)使更多的藥企失去證書，要求制藥企業(yè)必須嚴(yán)格執(zhí)行GMP。

2　自動(dòng)化信息技術(shù)近幾年在制藥企業(yè)的應(yīng)用情況

我早在2011年的文章《自動(dòng)化信息技術(shù)在制藥行業(yè)的新契機(jī)》中提到，在這輪為滿足制藥企業(yè)新版GMP驗(yàn)證而進(jìn)行的技術(shù)升級(jí)改造、搬遷、新建企業(yè)過(guò)程中，自動(dòng)化信息技術(shù)能夠?yàn)獒t(yī)藥企業(yè)帶來(lái)一些重要的改進(jìn)和提高。自動(dòng)化信息技術(shù)是提高企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制和管理水平的有效手段，因此GMP新《標(biāo)準(zhǔn)》的實(shí)施為制藥企業(yè)的自動(dòng)化信息技術(shù)建設(shè)提供了新契機(jī)，促使制藥企業(yè)加大自動(dòng)化信息技術(shù)投資力度。制藥企業(yè)對(duì)于自動(dòng)化信息化技術(shù)需求具有鮮明的行業(yè)特色，要結(jié)合企業(yè)自身實(shí)際情況，通過(guò)實(shí)施制藥企業(yè)自動(dòng)化信息化技術(shù)全方位提升企業(yè)管理水平，更有效地保證和貫徹GMP法規(guī)的實(shí)施。

在這幾年的技術(shù)升級(jí)改造、新建的過(guò)程中，大部分制藥企業(yè)都認(rèn)識(shí)到自動(dòng)化信息技術(shù)的重要性，都希望應(yīng)用新技術(shù)、新工藝，在企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地，通過(guò)應(yīng)用自動(dòng)化信息技術(shù)，保證生產(chǎn)過(guò)程的可重復(fù)操作性、合規(guī)性，實(shí)現(xiàn)柔性化高效率的多品種生產(chǎn)。同時(shí)，除了保證符合中國(guó)GMP外，還要求符合美國(guó)FDA、歐盟cGMP，面向歐美市場(chǎng)。

（1）在新建無(wú)菌制劑生產(chǎn)線，BMS系統(tǒng)（生產(chǎn)線空調(diào)控制系統(tǒng)）、EMS系統(tǒng)（生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)包括在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、在線微生物自動(dòng)采集監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等）、SCADA系統(tǒng)（第三方生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)）、生產(chǎn)視頻監(jiān)控系統(tǒng)、門禁控制系統(tǒng)、立體化自動(dòng)倉(cāng)庫(kù)等都得到廣泛應(yīng)用。

制藥企業(yè)通過(guò)加熱、冷卻、加濕、減濕、過(guò)濾、通風(fēng)換氣等手段使生產(chǎn)環(huán)境的溫度、濕度、潔凈度、氣流速度、壓力、成分、氣味、噪聲等達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)稱HVAC（Heating,Ventilate, Airconditioning, Cooling）。對(duì)HVAC的控制監(jiān)視系統(tǒng)稱為FMCS（facility management control system）或BMS（BuildingManagement System，樓宇管理系統(tǒng)）。

用于潔凈工藝生產(chǎn)環(huán)境的BMS系統(tǒng)和用于工作環(huán)境的舒適性空調(diào)系統(tǒng)，在控制精度和控制策略上有很大的區(qū)別，在這幾年的更新改造及新建項(xiàng)目中得到非常大的提升，大部分企業(yè)都拋棄了傳統(tǒng)的DDC、小型PLC控制的模式，采用大型DCS系統(tǒng)，把這部分融入到整個(gè)生產(chǎn)控制系統(tǒng)體系規(guī)劃當(dāng)中，對(duì)于空調(diào)機(jī)組、排風(fēng)機(jī)組、回風(fēng)機(jī)組相關(guān)的風(fēng)速、溫濕度、風(fēng)壓、加熱加濕及降溫、風(fēng)機(jī)變頻等實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化控制及控制模式的自動(dòng)切換，采用定風(fēng)量變風(fēng)量控制技術(shù)保證房間溫濕度、房間壓差，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)初中效、高效過(guò)濾器的壓差，保證房間潔凈度。簡(jiǎn)單的單回路PID控制很難滿足要求，通常采用串級(jí)控制及行業(yè)專用的多輸入多輸出的空氣質(zhì)量品質(zhì)控制器，來(lái)保證整個(gè)系統(tǒng)的精度與穩(wěn)定性。可靠、穩(wěn)定、精確的潔凈空調(diào)控制系統(tǒng)，是滿足藥品生產(chǎn)環(huán)境的重要保證。

EMS系統(tǒng)是通過(guò)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域、關(guān)鍵房間實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)溫濕度、差壓、臭氧、氧氣、二氧化碳等參數(shù)，以及采用在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及在線微生物自動(dòng)采集系統(tǒng)，保證生產(chǎn)環(huán)境實(shí)時(shí)符合工藝要求。安裝在潔凈區(qū)域的傳感器應(yīng)首先選擇符合潔凈要求的嵌入式不銹鋼面板，以減少污染源。

SCADA（Supervisory Control And Data Acquisition）系統(tǒng)，即數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)。由于制劑生產(chǎn)線有大量的藥機(jī)設(shè)備，大部分都分布在無(wú)菌區(qū)域，通過(guò)SCADA系統(tǒng)，管理人員可以實(shí)時(shí)了解關(guān)鍵設(shè)備運(yùn)行參數(shù)及其狀態(tài)、生產(chǎn)運(yùn)行情況。以生產(chǎn)線上藥機(jī)設(shè)備自帶的PLC（或控制器）為從站，以生產(chǎn)監(jiān)控室內(nèi)的SCADA服務(wù)器為主站，以PROFIBUS、OPC、工業(yè)以太網(wǎng)等通訊網(wǎng)線為架構(gòu)，組建車間級(jí)數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)全車間范圍內(nèi)所有工藝設(shè)備生產(chǎn)運(yùn)行參數(shù)的采集、監(jiān)視、管理功能。

（2）在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)線，除了以上的BMS系統(tǒng)、EMS系統(tǒng)、SCADA系統(tǒng)、生產(chǎn)視頻監(jiān)控系統(tǒng)、門禁控制系統(tǒng)的應(yīng)用外，無(wú)菌原料生產(chǎn)線的基礎(chǔ)自動(dòng)化也得到廣泛應(yīng)用，廣泛采用了大型DCS系統(tǒng)。與此同時(shí)，Batch管理應(yīng)用軟件也得到越來(lái)越多的用戶的青睞。由于無(wú)菌制劑原料藥生產(chǎn)是典型的批生產(chǎn)過(guò)程，工藝過(guò)程短（溶解、結(jié)晶、干燥、混粉、包裝等），而且都希望一條生產(chǎn)線能夠生產(chǎn)多個(gè)品種，能夠快速響應(yīng)市場(chǎng)需求變化。Batch管理軟件正是符合ISA S88標(biāo)準(zhǔn)的用戶管理和電子簽名的DCS的可選組件，遵循聯(lián)邦法規(guī)第21章11節(jié)（CFR 21 PART 11）的相關(guān)規(guī)定，整個(gè)系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)多品種的配方管理、配方驗(yàn)證、配方發(fā)布，生產(chǎn)計(jì)劃的管理、驗(yàn)證、發(fā)布、實(shí)施，電子簽名（DigitalSignature）、用戶授權(quán)管理，一直到整個(gè)生產(chǎn)線符合FDA要求的批生產(chǎn)過(guò)程的管理與控制，并自動(dòng)產(chǎn)生具有審計(jì)追蹤（AuditTrail）功能的生產(chǎn)批報(bào)表管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)柔性化高效率的多品種生產(chǎn)。Batch管理應(yīng)用軟件，在歐美已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，我相信在我國(guó)會(huì)逐漸得到更多的應(yīng)用，為制藥企業(yè)帶來(lái)管理水平的提升。

Batch系統(tǒng)的應(yīng)用使得無(wú)菌原料藥生產(chǎn)線的管理水平發(fā)生了本質(zhì)的變化，由原來(lái)的人管變?yōu)橄到y(tǒng)管理，幫助操作人員減少誤操作的可能性。實(shí)施Batch系統(tǒng)的項(xiàng)目，整體規(guī)劃和項(xiàng)目實(shí)施與普通的DCS項(xiàng)目有非常大的區(qū)別，好的項(xiàng)目是自控技術(shù)與工藝技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，Batch項(xiàng)目的實(shí)施除了自控工程師之外還必須要求工藝工程師全程參與，而且有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)施隊(duì)伍或工程公司是項(xiàng)目成功的關(guān)鍵。

（3）在化工合成原料藥、生物發(fā)酵等生產(chǎn)線，自動(dòng)化也得到了廣泛應(yīng)用。

在化工合成生產(chǎn)工藝過(guò)程中，生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，工藝較長(zhǎng)，由于控制點(diǎn)較多，又包含一些復(fù)雜的控制對(duì)象如PH值控制等。PH值控制的好壞直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)如收率、產(chǎn)品晶型等，PH過(guò)程本身具有嚴(yán)重的非線性，在中和點(diǎn)的附近具有較高的靈敏度，通常采用先進(jìn)控制技術(shù)，跟蹤一條預(yù)定的時(shí)變曲線；液體物料的定量加入控制技術(shù)已經(jīng)比較成熟，通常采用流量計(jì)、計(jì)量罐、計(jì)量杯、稱重等方式；對(duì)于固體物料的加入，通常采用真空輸送系統(tǒng)，或者采用定量包裝袋人工投入和條碼掃描技術(shù)相結(jié)合的方式。

在化工合成原料藥實(shí)施Batch批管理系統(tǒng)有一定的難度，但實(shí)施Batch批管理系統(tǒng)是提升生產(chǎn)線管理水平，不斷優(yōu)化生產(chǎn)過(guò)程的有效手段。部分企業(yè)在逐漸嘗試應(yīng)用，實(shí)施經(jīng)驗(yàn)會(huì)逐漸得到累積，在快速消費(fèi)品和精細(xì)化工企業(yè)Batch批管理系統(tǒng)應(yīng)用比較廣泛，經(jīng)驗(yàn)比較豐富，實(shí)施經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。

生物發(fā)酵工藝自動(dòng)化控制過(guò)程相對(duì)比較成熟，補(bǔ)料控制的邏輯控制關(guān)系逐漸得到優(yōu)化，關(guān)鍵點(diǎn)是在控制器的選擇上，掃描周期必須得到保證，通常做法是邏輯控制和模擬量控制可以采用不同的控制器，采用不同的掃描周期。當(dāng)然在補(bǔ)料系統(tǒng)的閥門選擇也非常重要，減少產(chǎn)生染菌的可能性。另外在連消系統(tǒng)自動(dòng)化、膜過(guò)濾、回收等過(guò)程也都得到了廣泛應(yīng)用。

（4）制造執(zhí)行系統(tǒng)MES（Manufacturing Execution System）和實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)LIMS（Laboratory Information ManagementSystem），部分制藥企業(yè)也在規(guī)劃實(shí)施中。在MES項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中，必須考慮制藥行業(yè)合規(guī)性的特點(diǎn)，針對(duì)自身企業(yè)的需求，選擇適合制藥行業(yè)的MES系統(tǒng)開(kāi)發(fā)商，才能減少二次開(kāi)發(fā)的難度，保證項(xiàng)目實(shí)施的質(zhì)量。

3　制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)

德國(guó)政府提出的“工業(yè)4.0”是一個(gè)高科技戰(zhàn)略計(jì)劃。它旨在提升制造業(yè)的智能化水平，將生產(chǎn)中的供應(yīng)、制造、銷售信息數(shù)據(jù)化、智能化，最終實(shí)現(xiàn)快速、有效、個(gè)性化的產(chǎn)品供應(yīng)。以推動(dòng)傳統(tǒng)制造業(yè)模式向智能化轉(zhuǎn)型。主要包括三大主題：

一是“智能工廠”，重點(diǎn)研究智能化生產(chǎn)系統(tǒng)及過(guò)程，以及網(wǎng)絡(luò)化分布式生產(chǎn)設(shè)施的實(shí)現(xiàn)。

二是“智能化生產(chǎn)”，主要涉及整個(gè)企業(yè)的生產(chǎn)物流管理、人機(jī)互動(dòng)及3D技術(shù)在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用等。

三是“智能物流”，主要通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)、物聯(lián)網(wǎng)、物流網(wǎng)，整合物流資源，充分發(fā)揮現(xiàn)有物流資源供應(yīng)方的效率，而需求方則能夠快速獲得服務(wù)匹配，得到物流支持。

中國(guó)國(guó)務(wù)院5月份發(fā)布的《中國(guó)制造2025》發(fā)展規(guī)劃中提到，新一代信息技術(shù)與制造業(yè)深度融合，正在引發(fā)影響深遠(yuǎn)的產(chǎn)業(yè)變革，形成新的生產(chǎn)方式、產(chǎn)業(yè)形態(tài)、商業(yè)模式和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)。各國(guó)都在加大科技創(chuàng)新力度，推動(dòng)三維（3D）打印、移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)、云計(jì)算、大數(shù)據(jù)、生物工程、新能源、新材料等領(lǐng)域取得新突破。基于信息物理系統(tǒng)的智能裝備、智能工廠等智能制造正在引領(lǐng)制造方式變革；網(wǎng)絡(luò)眾包、協(xié)同設(shè)計(jì)、大規(guī)模個(gè)性化定制、精準(zhǔn)供應(yīng)鏈管理、全生命周期管理、電子商務(wù)等正在重塑產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈體系；可穿戴智能產(chǎn)品、智能家電、智能汽車等智能終端產(chǎn)品不斷拓展制造業(yè)新領(lǐng)域。

在大力推動(dòng)重點(diǎn)領(lǐng)域突破發(fā)展的章節(jié)對(duì)制藥行業(yè)有如下描述：生物醫(yī)藥及高性能醫(yī)療器械。發(fā)展針對(duì)重大疾病的化學(xué)藥、中藥、生物技術(shù)藥物新產(chǎn)品，重點(diǎn)包括新機(jī)制和新靶點(diǎn)化學(xué)藥、抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物、全新結(jié)構(gòu)蛋白及多肽藥物、新型疫苗、臨床優(yōu)勢(shì)突出的創(chuàng)新中藥及個(gè)性化治療藥物。提高醫(yī)療器械的創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化水平，重點(diǎn)發(fā)展影像設(shè)備、醫(yī)用機(jī)器人等高性能診療設(shè)備，全降解血管支架等高值醫(yī)用耗材，可穿戴、遠(yuǎn)程診療等移動(dòng)醫(yī)療產(chǎn)品。實(shí)現(xiàn)生物3D打印、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等新技術(shù)的突破和應(yīng)用。

4　自動(dòng)化信息技術(shù)在制藥企業(yè)應(yīng)用發(fā)展的新動(dòng)向

4.1　PAT （Process Analytical Technology）技術(shù)的出現(xiàn)將導(dǎo)致制藥生產(chǎn)方式發(fā)生改變

（1）QbD是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design）的簡(jiǎn)稱，堅(jiān)持“藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)出來(lái)的”理念，強(qiáng)調(diào)通過(guò)設(shè)計(jì)來(lái)提高產(chǎn)品的質(zhì)量，是近年來(lái)美國(guó)FDA與歐盟EMEA極力推廣的新概念，PAT（Process Analytical Technology，PAT）技術(shù)正是QbD理念得以順利實(shí)施的有效技術(shù)保證 。

（2）美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理部門）2004年用指導(dǎo)文件的方式向制藥工業(yè)發(fā)出通知，支持將PAT作為cGMP（現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范）的開(kāi)創(chuàng)性組成部分，提倡將PAT 作為21世紀(jì)的質(zhì)量管理措施。FDA指出：質(zhì)量不是在產(chǎn)品中檢驗(yàn)出來(lái)的，而是在過(guò)程中形成的，或者是由過(guò)程設(shè)計(jì)決定的。為此，F(xiàn)DA決定通過(guò)更好地了解和控制生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)施管理監(jiān)督。如圖1所示。

圖1 FDA21世紀(jì)指導(dǎo)性文件

目前制藥企業(yè)普遍采用的是間歇式生產(chǎn)：每一步生產(chǎn)操作后需要停下來(lái)，等中間體檢驗(yàn)合格后方可進(jìn)行下一步生產(chǎn)，PAT技術(shù)的出現(xiàn)面臨著向“連續(xù)生產(chǎn)”這一新型藥品生產(chǎn)方式轉(zhuǎn)變的挑戰(zhàn)。全密閉真空投料、近紅外技術(shù)控制過(guò)程質(zhì)量、在線澄明度檢測(cè)儀在生產(chǎn)中的應(yīng)用等新的檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致一切檢測(cè)工作均在生產(chǎn)過(guò)程中完成。利用PAT（過(guò)程分析技術(shù)）可以提供實(shí)時(shí)且連續(xù)的質(zhì)量信息這一特點(diǎn)，從而將藥品“批量生產(chǎn)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤斑B續(xù)化生產(chǎn)”過(guò)程。即在生產(chǎn)過(guò)程中不間斷地進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，而不必進(jìn)行最終質(zhì)量檢查，即可在產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后馬上放行到市場(chǎng)上去。

在可以預(yù)知的將來(lái)，采用“連續(xù)化生產(chǎn)”方式的藥企可以采用足夠多的原材料并集中生產(chǎn)出大量藥品滿足市場(chǎng)需求，其優(yōu)勢(shì)在于提高設(shè)備使用效率，實(shí)現(xiàn)更高的生產(chǎn)率并確保藥品的高質(zhì)量。在生物技術(shù)和制藥工業(yè)中，微生物檢驗(yàn)可分為兩部分：

第一是生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控；

第二是產(chǎn)品出廠的檢驗(yàn)。

由于經(jīng)典微生物檢驗(yàn)周期太長(zhǎng)，比如，無(wú)菌產(chǎn)品的配液、無(wú)菌過(guò)濾和無(wú)菌分裝一般只需1~2天，而無(wú)菌試驗(yàn)時(shí)間卻需要14天，導(dǎo)致了檢驗(yàn)結(jié)果不能及時(shí)用于指導(dǎo)生產(chǎn)過(guò)程。

PAT是一個(gè)系統(tǒng)，即作為生產(chǎn)過(guò)程的分析和控制，是依據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中的周期性檢測(cè)、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制及生產(chǎn)過(guò)程，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的程序。

PAT技術(shù)大致分為：多變量數(shù)據(jù)獲得和分析工具，現(xiàn)代工藝過(guò)程分析工具，工藝過(guò)程、終點(diǎn)監(jiān)控和控制工具，持續(xù)性改進(jìn)和信息管理工具。 PAT方法主要有光譜、色譜、質(zhì)譜與聯(lián)用等方法。

PAT過(guò)程分析技術(shù)目前主要應(yīng)用在以下幾個(gè)方面：

（1）在制粒、粉碎與混合生產(chǎn)中的應(yīng)用：粉粒的水份檢測(cè)、在線粉碎粒徑分析。

（2）在片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用：主要用于片劑活性成分和水分的測(cè)定。

（3）在抗生素瓶分裝生產(chǎn)的應(yīng)用：利用光譜分析技術(shù)對(duì)抗生素瓶分裝壓塞后進(jìn)行瓶?jī)?nèi)真空度在線檢測(cè)。

（4）在凍干過(guò)程的應(yīng)用：用于監(jiān)測(cè)過(guò)程中的水蒸汽與其它氣體的情況，其可以測(cè)定干燥過(guò)程中氣體成分和干燥終點(diǎn)及系統(tǒng)受污染或外界泄漏程度。實(shí)際上這是氣體質(zhì)譜分析技術(shù)在凍干機(jī)上的應(yīng)用。

（5）在生物發(fā)酵生產(chǎn)中應(yīng)用：在線生物高效液相色譜（BioHPLC）分析方法是高效液相色譜在生物發(fā)酵自動(dòng)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，生物高效液相色譜分析方法解決了生物發(fā)酵中蛋白濃度的在線檢測(cè)，改善了處理過(guò)程的無(wú)菌狀況，F(xiàn)DA的PAT方案符合cGMP。

（6）在潔凈空氣監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用：瞬間微生物檢測(cè)儀利用光譜技術(shù)，可以測(cè)定存在于液體或空氣中的小粒子的數(shù)量和大小，同時(shí)還能檢測(cè)出每個(gè)粒子是惰性的還是具有生物活性的，而所有這些工作都是在瞬間完成的。

PAT是一個(gè)可升級(jí)的，有標(biāo)準(zhǔn)組件的軟件解決方案，這個(gè)解決方案能夠使質(zhì)量控制隨著PAT技術(shù)的不斷發(fā)展而發(fā)展，從離線的過(guò)程研究到在線過(guò)程研究，跟蹤整個(gè)過(guò)程以控制質(zhì)量，直至實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品實(shí)時(shí)發(fā)布。

主要包括：

過(guò)程控制工具；

數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)挖掘工具（多元數(shù)據(jù)分析）；

數(shù)據(jù)收集，存儲(chǔ)和恢復(fù)工具，報(bào)告工具 ；

持續(xù)改善和知識(shí)管理工具。

其中關(guān)鍵點(diǎn)之一是與現(xiàn)有的制造體系建立數(shù)據(jù)通道，從車間的單元操作到ERP、MES、LIMS等過(guò)程，達(dá)到數(shù)據(jù)的完全透明。

它增強(qiáng)了對(duì)分析和過(guò)程測(cè)量信息的捕獲，模型創(chuàng)造和確認(rèn)，在線預(yù)測(cè)和分析，對(duì)于過(guò)程控制以至最后實(shí)時(shí)產(chǎn)品發(fā)布的反饋。使用PAT系統(tǒng)，制藥企業(yè)能集合整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，不斷進(jìn)行完善，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的原則再造過(guò)程，并且在第一時(shí)間進(jìn)行生產(chǎn)。

口服固體制劑典型應(yīng)用舉例：

目前現(xiàn)狀（如圖2所示）：

圖2 口服固體制劑典型案例中PAT應(yīng)用現(xiàn)狀

應(yīng)用PAT技術(shù)實(shí)時(shí)控制策略（如圖3所示）：

圖3 應(yīng)用PAT技術(shù)實(shí)時(shí)控制策略

應(yīng)用PAT技術(shù)可以大大縮短生產(chǎn)檢驗(yàn)周期，實(shí)時(shí)指導(dǎo)生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)時(shí)發(fā)布質(zhì)量報(bào)告（如圖4所示）:

圖4 實(shí)時(shí)發(fā)布質(zhì)量報(bào)告示意

4.2　從一體化工程設(shè)計(jì)到一體化設(shè)備運(yùn)營(yíng)維護(hù)管理的全生命周期管理系統(tǒng)

新建工廠規(guī)劃、實(shí)施一體化全生命周期管理軟件，能夠幫助制藥企業(yè)建立工程設(shè)計(jì)一體化平臺(tái)和工廠設(shè)備運(yùn)營(yíng)維護(hù)管理平臺(tái)，確保整個(gè)工廠生命周期內(nèi)數(shù)據(jù)的一致性。

目前傳統(tǒng)新建工廠的做法，是設(shè)計(jì)院根據(jù)設(shè)計(jì)需求，使用AutoCAD等繪圖軟件工具，出具各個(gè)專業(yè)的圖紙，為用戶提供一套藍(lán)圖和CAD電子圖紙文檔。但是，在工程實(shí)施過(guò)程中及今后不斷優(yōu)化工藝、改進(jìn)生產(chǎn)過(guò)程中，現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備、工藝管線的實(shí)際情況與原始的歸檔圖紙數(shù)據(jù)發(fā)生了非常大的偏差，而且這些信息數(shù)據(jù)文檔是離散的。

采用一體化全生命周期管理軟件，設(shè)計(jì)院交付給用戶的方式發(fā)生變化，不單單是CAD圖紙，而是和新建的實(shí)體工廠完全一致的包含各個(gè)專業(yè)設(shè)備原始設(shè)計(jì)參數(shù)、制造圖紙、工藝設(shè)計(jì)參數(shù)及工藝管線的數(shù)據(jù)庫(kù)，以及今后在全生命周期內(nèi)運(yùn)營(yíng)維護(hù)管理平臺(tái)。

在一體化工程設(shè)計(jì)平臺(tái)的基礎(chǔ)上可以實(shí)現(xiàn)科學(xué)的項(xiàng)目進(jìn)度管理 、完整的項(xiàng)目成果交付 ，并可以搭建制藥行業(yè)GMP驗(yàn)證管理平臺(tái)、工廠設(shè)備運(yùn)營(yíng)維護(hù)管理平臺(tái)、工廠文檔管理平臺(tái)等。

工程項(xiàng)目交付方式的轉(zhuǎn)變（如圖5所示）：

圖5 工程項(xiàng)目交付方式的轉(zhuǎn)變

圖6 一體化的設(shè)計(jì)平臺(tái)

圖7 驗(yàn)證管理平臺(tái)

設(shè)備運(yùn)營(yíng)維護(hù)管理平臺(tái)（如圖8所示）：

圖8 設(shè)備運(yùn)營(yíng)維護(hù)管理平臺(tái)

設(shè)備維護(hù)工作流（如圖9所示）：

圖9 設(shè)備維護(hù)工作流

5　結(jié)語(yǔ)

優(yōu)化的一體化工程，能大大縮短項(xiàng)目工期，提高工廠設(shè)計(jì)質(zhì)量。自動(dòng)數(shù)據(jù)對(duì)比可確保隨時(shí)得到最新版本的設(shè)備文檔。在維護(hù)時(shí)，可提取當(dāng)前數(shù)據(jù)和已經(jīng)組態(tài)好的數(shù)據(jù)，這樣，從工廠設(shè)計(jì)、工廠實(shí)施到工廠運(yùn)營(yíng)和維護(hù)，均無(wú)需中斷系統(tǒng)。得益于工藝設(shè)計(jì)和過(guò)程自動(dòng)化系統(tǒng)之間一致性的數(shù)據(jù)管理和無(wú)縫交互，過(guò)程工業(yè)客戶可以提高生產(chǎn)力、生產(chǎn)效率和靈活性。

參考文獻(xiàn)：

[1] 蒲公英. 醫(yī)藥工業(yè)4.0離我們有多遠(yuǎn)？[EB/OL]. http://www.ouryao.com/article-6973-1.html， 2015-06-30.

[2] 醫(yī)藥觀察家網(wǎng)[EB/OL].

[3] 西門子工業(yè)控制網(wǎng)站[EB/OL]. https://ad.siemens.com.cn/.

作者簡(jiǎn)介

孫旨義（1965-），男，河北正定縣人，高級(jí)工程師，1986年畢業(yè)于河北工業(yè)大學(xué)精密儀器專業(yè)，長(zhǎng)期從事制藥行業(yè)基礎(chǔ)自動(dòng)化、控制系統(tǒng)、先進(jìn)控制系統(tǒng)應(yīng)用、工廠綜合自動(dòng)化集成、BATCH柔性化生產(chǎn)管理系統(tǒng)應(yīng)用等工作，曾主持倍達(dá)有限公司ERP應(yīng)用開(kāi)發(fā)、MES系統(tǒng)的應(yīng)用與開(kāi)發(fā)等河北省重點(diǎn)信息化建設(shè)項(xiàng)目。先后獲得省部級(jí)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)，市集團(tuán)級(jí)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)，并獲得省新世紀(jì)“三三三人才工程”人選。現(xiàn)就職于西門子工廠自動(dòng)化工程有限公司。

摘自《自動(dòng)化博覽》2015年8月刊